Autoimmun limfoproliferativ sindrom

24 Yanvar 2019 Oxuma vaxtı: 11 dəq Oxunma sayı: 38

Autoimmun limfoproliferativ sindromAutoimmun limfoproliferativ sindrom – FAS-la əlaqəli apoptozun müxtəlif mərhələlərinə cavabdeh olan genlərin irsi və ya somatik mutasiyaları nəticəsində inkişaf edən genetik xəstəliklər qrupudur. Simptomatika dəyişkən ola bilər; əksərən özündə limfadenopatiya, splenomeqaliya, qanın, qaraciyərin, qalxanabənzər vəzin müxtəlif autoimmun zədələnmələrini cəmləyir. Autoimmun limfoproliferativ sindromunun diaqnostikası qanın ümumi və biokimyəvi analizi, limfa düyünlərinin biopsiyası, genetik müayinələrə əsaslanır. Hazırda xəstəliyin spesifik müalicəsi yoxdur; immunosupressiv və sitotoksik terapiya birgə tətbiq olunur.

  • Autoimmun limfoproliferativ sindromun səbəbləri
  • Autoimmun limfoproliferativ sindromun təsnifatı
  • Autoimmun limfoproliferativ sindromun simptomları
  • Autoimmun limfoproliferativ sindromun diaqnostikası
  • Autoimmun limfoproliferativ sindromun müalicəsi və proqnozu

Autoimmun limfoproliferativ sindrom barədə ümumi məlumat

Autoimmun limfoproliferativ sindrom (ALS, ALPS, Kanale-Smit sindromu) autoimmun sitopeniya, limfadenopatiya, splenomeqaliya ilə xarakterizə olunan immun defisitli vəziyyətlər qrupudur. Xəstəlik haqda ilk məlumatlar 1968-ci ildə, patologiya sürətlə öyrənilməyə başladıqdan sonra meydana çıxır. Başlanğıcda ALS birincili immun defisitlərə aid olunurdu; lakin sonralar sindromun uşaq və yeniyetmə orqanizmlərində somatik mutasiyalarla əlaqəli formaları aşkar olundu. Müxtəlif tədqiqatçıların məlumatları bir-birindən kifayət qədər fərqlənir. Bu günədək autoimmun limfoproliferativ sindromun müxtəlif formalarının 500-dən çox kliniki halı təsvir olunub. Xəstəliyin irsi formaları autosom-dominant yolla ötürülür; bu zaman anadangəlmə formaların inkişafında spontan mutasiyaların rolu kifayət qədər böyükdür. Bu xəstəliyə oğlanlarda və qızlarda eyni tezliklə rastlanır.

Autoimmun limfoproliferativ sindromun səbəbləri 

Məlum olmuşdur ki, istənilən mənşəlli ALS-in səbəbi limfositlərin FAS-la əlaqəli apoptozunun pozulmasıdır. Öz membranına hücum edən T-limfositlərin yaranması nəticəsində membranlarını üzərindəki CD-95 reseptorlarının (FAS reseptorları) aktivasiyası hesabına məhv edirlər. TNF (tumor nekroz faktoru) reseptorlar qrupuna aid olan CD-95-in aktivasiyası hüceyrələrin apoptozu ilə nəticələnən kaspazın iştirakı ilə çoxmərhələli reaksiyaları başlayır. Autoimmun limfoproliferativ sindrom zamanı genetik mutasiyalar bu prosesi müəyyən mərhələdə blok edir. Nəticədə T-limfositlərin potensial təhlükəli klonlarının qarşısı alınmır və onlar limfa düyünlərində toplanmağa başlayırlar. Bundan başqa, orqan və toxumaların autoimmun zədələnməsi üçün şərait yaradırlar.

TNFRSF6 geninin irsi və spontan mutasiyalarına daha çox rastlanır. Bu gen FAS reseptorunu kodlaşdırır. Bu zaman zülalın (xüsusən də FADD molekulu ilə qarşılıqlı əlaqədə olan domenin) strukturu pozulduğundan reseptor öz funksiyalarını yerinə yetirə və apoptozu aktivləşdirə bilmir. FAS geninin gec uşaqlıq və yeniyetməlik dövründə meydana çıxan somatik mutasiyaları da mümkündür. Buna görə də onları ayrıca ALS qrupuna aid edirlər. Autoimmun limfoproliferativ sindromun ikinci daha geniş yayılmış variantı CASP10 geninin mutasiyası ilə bağlıdır. Bu gen sistin-aspargin turşu proteazanı (kaspaza 10) kodlaşdırır. Bu zülal apoptoz siqnalının hüceyrə membranından hüceyrə nüvəsinə ötürülməsində mühüm rol oynayır. Bu varianta CASP8 geninin mutasiyası da aid edilir.

Autoimmun limfoproliferativ sindromun üçüncü daha geniş yayılmış variantı FAS-liqandı və ya CD-178 reseptorunu kodlaşdıran FASLG geninin mutasiyası ilə əlaqəlidir. O, apoptozu stimulyasiya edən faktorların tanınmasında köməkçi rol oynayır və siqnalın hüceyrəyə çatdırılmasında iştirak edir. ALS-in bəzi formaları NRAS geninin mutasiyası ilə əlaqəlidir. Həmin gen siqnalın membrandan hüceyrəyə, o cümlədən nüvəyə ötürülməsində ikincili messencer kimi iştirak edən “kiçik G zülalı”nı kodlaşdırır.  Autoimmun limfoproliferativ sindrom kliniki hallarının təxminən 1/3-ində həkim immunoloq xəstəliyin birbaşa səbəbini aydınlaşdırmağa müvəffəq olmur.

Autoimmun limfoproliferativ sindromun təsnifatı

Müasir genetik metodların köməyilə ALS-in 6 əsas qrupunu ayırd etmək mümkün oldu:

ALPS 1A – 10-cu xromosomda yerləşən TNFRSF6 geninin mutasiyası nəticəsində inkişaf edir; adətən, anadangəlmə xarakter daşıyır. Patologiyanın bu forması autosom-dominant tip üzrə irsən ötürülür. Statistikaya görə ALS-in 40%-dən çoxu məhz bu formaya aid olunur.

ALPS 1В – FASLG geninin mutasiyası ilə əlaqəli inkişaf edir; kifayət qədər tez-tez anadangəlmə autoimmun limfoproliferativ sindromun inkişafına gətirib çıxarır. Bu tipə bütün ALS kliniki hallarının təxm. 10%-i aiddir.

ALPS 1m – bu tipin səbəbi FAS geninin somatik mutasiyasıdır. Patologiya özünü uşaqlıq və yeniyetməlik dövründə göstərir, buna görə də ALS-in gecikmiş formalarına gətirib çıxarır. Bu zaman bir çox limfositlərə başlanğıc verən polipotent hüceyrə sələflərində gen zədələnməsi baş verməlidir. Bu formada xəstəliyin qəfləti öz-özünə remissiyası tez-tez baş verir.

ALPS 2 – apoptoz siqnalını reseptorlardan hüceyrə nüvəsinə ötürən kaspaz zülallarını kodlaşdıran CASP10 və bəzi məlumatlara görə CASP8 genlərinin mutasiyası ilə əlaqəlidir. Autoimmun limfoproliferativ sindromun bu forması xəstəliyin bütün kliniki hallarının təxm. 25%-ini təşkil edir; həm anadangəlmə ola, həm də böyük yaşlarda meydana çıxa bilər.

ALPS 3 – bu formada hansı genin mutasiyası nəticəsində inkişafı və irsi ötürülmə yolu məlum deyil. ALS-in bu formasının xüsusiyyətləri apoptozun nəinki FAS, həm də IL-2 ilə əlaqəli pozulması olub xeyli ağır gedişlidir.

ALPS 4 – hüceyrədaxili nəqledici zülalları kodlaşdıran NRAS geninin mutasiyası ilə əlaqəlidir. Autoimmun limfoproliferativ sindromun bu forması xoşxassəli gedişi və mülayim simptomatikası ilə xarakterizə olunur.

Autoimmun limfoproliferativ sindromun simptomları

ALS-in simptomları belə vəziyyətə gətirib çıxaran çoxsaylı mutasiyalar səbəbindən kifayət qədər dəyişkəndir. Xəstəliyin başlanğıcını doğumdan artıq 15 gün sonra (anadangəlmə formalarda), FAS, CASP10 və ya NRAS genlərinin somatik mutasiyaları zamanı isə  uşaqlıq və ya yeniyetməlik dövründə aşkarlamaq olar. Adətən, xəstəliyin ilk təzahürü limfadenopatiya olur. Bu zaman qolaltı, qasıq və ya boyun limfa düyünlərinin ölçüləri böyüyür, ağrısız olur və ətraf toxumalarla birləşmir. Splenomeqaliya qeyd olunur; bəzi hallarda o, qaraciyərin böyüməsi (hepatosplenomeqaliya) ilə müşayiət olunur.

ALS-in autoimmun təzahürləri, adətən, limfoadenopatiyalar və dalağın böyüməsindən bir müddət sonra aşkar olunur. Bu patologiyanın əsasında qan göstəricilərinin pozulması – trombositopeniya, sarılığa gətirib çıxaran hemolitik anemiya, nadir hallarda neytropeniya durur. Autoimmun proseslərə qanla yanaşı MBT-nın orqanları da məruz qalır; qastrit, pankreatit, kolit, autoimmun hepatit əmələ gəlir. Dəridə autoimmun limfoproliferativ sindromun klinikasını sistemli qırmızı qurdeşənəyinə bənzədən vaskulit əlamətləri meydana çıxa bilər.  Bundan başqa, autoimmun formalı tireoidit, qlomerulonefrit inkişaf edə, oynaqlar, göz toxumaları (iridosiklit, uveit) zədələnə bilər. Mərkəzi sinir sisteminin daha çox rastlanan zədələnmələrinə epileptik tutmalar, mielitlər, beyincik ataksiyası aiddir.

Hər bir pasientdə simptomların büruzə vermə dərəcəsi və miqdarı xeyli dəyişə bilər. Bundan başqa, autoimmun limfoproliferativ sindrom zamanı bədxassəli şişlərin inkişafı riski 10 dəfələrlə yüksəlir; belə ki, limfositlərin şiş klonları apoptoz nəticəsində aradan qaldırılır. Təxminən 20% hallarda ALS qeyri-Hoçkin limfomasına (Berkitt limfoması, follikulyar limfoma) gətirib çıxarır; həmçinin başqa onkoloji xəstəliklər də təsvir olunub.   Bu patologiyanın meydana çıxması səbəbindən ALS səhvən limfoid toxumanın şiş infiltrasiyasının nəticəsi kimi qiymətləndirilir. Autoimmun limfoproliferativ sindromun başqa ağırlaşmaları arasında dalağın travmatik cırılması, sepsis və başqa infeksion xəstəliklər daha çox rastlanır.

Autoimmun limfoproliferativ sindromun diaqnostikası

ALS-in diaqnostikası inspeksiya, laborator, immunoloji və genetik müayinələrə əsaslanır. Obyektiv müayinədə üçdən artıq limfa düyününün böyüməsi, splenomeqaliya, hepatomeqaliya aşkar olunur. Qan analizi bəzi hüceyrələrin miqdarının azalmasını (anemiya, trombositopeniya) göstərə bilər; xəstələrin bir qismində yüksək (30%-ə qədər) eozinofiliya təyin olunur. Müsbət Kumbs sınağı, qanın biokimyəvi analizində hiperqammaqlobulinemiya müəyyənləşdirilir. Autoimmun limfoproliferativ sindromun həssaslığı yüksək olan metodlarından biri axıcı immunositoflurometriyadır. Bu metod atipik (CD3+CD4-CD8-) reseptorlu limfositlərin miqdarının aşkarlanması məqsədilə həyata keçirilir. ALS zamanı belə hüceyrələrin miqdarı bütün limfositlərin 1%-dən çoxunu təşkil edir. Limfatik düyünlərin bioptatında follikulyar hiperplaziya müəyyən olunur; dalağın histoloji müayinəsinin nəticəsi limfoid hiperplaziyadır.

Həkim-genetik tərəfindən autoimmun limfoproliferativ sindroma səbəb olmuş  FAS geninin mutasiyasını aşkarlamaq məqsədilə sekvenləşdirmə aparıla bilər. Bu genin xeyli böyük olduğunu nəzərə alaraq daha sürətli və ucuz olması üçün axtarma prosesi FAS geninin patologiya daha çox rastlanan ekzonlarında aparıla bilər; belə hissələr “qaynar nöqtələr” adlandırılır. Beləliklə, genetik diaqnostikanın köməyilə ALS-in yalnız 1a, 1b və 1m tiplərini müəyyənləşdirmək olar. ALS-in digər formalarının genetik metodlarla təyini bu günədək işlənib hazırlanmayıb. Bir sıra hallarda irsi anamnezin öyrənilməsi effektsizdir; belə ki, xəstəliyin bir çox formaları somatik mutasiyalar nəticəsində inkişaf edir.

Autoimmun limfoproliferativ sindromun müalicəsi və proqnozu

Autoimmun limfoproliferativ sindromun etiotrop müalicəsi hazırlanmayıb, patogenetik terapiya isə immunsupressiv və sitostatik preparatların tətbiqi ilə aparılır. Autoimmun aktivliyi basqılayan preparatlar qismində daha çox kortikosteroidlər (prednizolon, deksametazon) istifadə olunur. Limfositlərin proliferasiyasını məhdudlaşdıran spesifik preparatlara mikofenolat mofetil, sirolimus aid edilir. Həmçinin autoimmun limfoproliferativ sindrom zamanı ənənəvi sitostatik preparatlar – metotreksat, tsiklosporin A və başqaları aktiv tətbiq olunur. Dalağın ölçüləri xeyli böyüdükdə və ya konservativ müalicə effektsiz olduqda splenoektomiyaya müraciət olunur. Sümük iliyi köçürülməsi və kök hüceyrələrinin uzun müddət istifadəsi yalnız müvəqqəti effekt verdi. Ciddi hematoloji pozulmalarda hemotransfuziya tətbiq olunur, eritrositar və ya trombositar kütlə yeridilir. Xəstələr fiziki yüklənmədən çəkinməli, vitaminlərlə zəngin pəhriz istifadə etməlidir.

Yüksək dəyişkənlik və simptomların təzahüründən asılı olaraq xəstəliyin proqnozu kafi və ya qeyri-kafi ola bilər. Xəstələrin böyük əksəriyyətində patologiya tədricən inkişaf edərək letal anemiya, trombositopeniya, qaraciyərin biliar sirrozuna gətirib çıxarır. Bundan başqa, proqnozda immunitetin zəifləməsi də mühüm rol oynayır; belə ki, sepsis və başqa infeksion zədələnmələrin ölümə səbəb olmasına heç də az rastlanmır. Autoimmun limfoproliferativ sindromunun proqnozunda onkoloji xəstəliklər riskinin yüksəlməsi də nəzərə alınmalıdır; belə ki, xəstələrin 1/5-i müxtəlif tip limfomadan ölür. Bəzi hallarda patologiyanın spontan, uzunmüddətli remissiyası yaranır.

 

Bu yazını paylaşın:
Yazını qiymətləndirin: