Axondrogenez

Axondrogenez – tez-tez antenal ölümə və ya erkən yaşlarda letal sonlanmaya gətirib çıxaran ağır skelet displaziyaları sinfinə aid irsi xəstəliklər qrupudur. Patologiyanın əsas təzahürü sümükləşmə proseslərinin kəskin pozulmasıdır; bu özünü ətrafların qısalması, qabırğa, döş qəfəsi və onurğanın inkişafdan qalması ilə göstərir. Diaqnostika rentgenoloji müayinələrə, həmçinin genetik analizlərə – axondrogenezlə əlaqəli gen mutasiyasının axtarılmasına əsaslanır. Xəstəliyin spesifik müalicəsi yoxdur, yalnız dəstəkləyici və reanimasion tədbirlər həyata keçirilə bilər.

• Axondrogenezin səbəbləri
• Axondrogenezin təsnifatı
• Axondrogenezin simptomları
• Axondrogenezin diaqnostikası
• Axondrogenezin müalicə və proqnozu

Аxondrogenez haqqında ümumi məlumat

Axondrogenez sümük və qığırdaq elementlərinin inkişafdan qalması ilə xarakterizə olunan bir sıra irsi xəstəliklərdir. “Axondrogenez” termini 1952-ci ildə italyan həkim Mark Frakkaro tərəfindən təklif olunmuşdur; patologiyanın formalarından biri onun şərəfinə adlandırılıb. Rentgenoloji göstəricilərə əsasən axondrogenezin müxtəlif irsən ötürülmə və klinik gedişata malik üç tipi (1а, 1b, 2) ayırd edilir. Genetik metodlarla aşkarlanmışdır ki, patologiyanın hər bir forması müəyyən genin mutasiyası ilə əlaqəlidir; həmin genlər sümük və qığırdaq toxumasının formalaşma və sümükləşmə proseslərində birbaşa iştirak edən zülalları kodlaşdırır. Xəstəlik həm qızlarda, həm də oğlanlarda eyni tezliklə meydana çıxır; rastgəlmə tezliyi yalnız 2-ci tip axondrogenez üçün təyin olunmuş və yenidoğulmuşlarda 1:50000 təşkil etməsi müəyyənləşdirilmişdir. İrsən ötürülmə mexanizmi həm autosom-resessiv, həm də autosom-dominantdır. Lakin axondrogenezin ağırlıq dərəcəsini və xəstələrin əksəriyyətinin reproduktiv dövrə qədər yaşaya bilməməsini nəzərə alaraq xəstəliyin inkişafında spontan somatik mutasiyaların böyük rol oynadığını vurğulamaq olar. Patologiyanın təxm. 100 klinik halı qeydə alınıb.

Аxondrogenezin səbəbləri

Axondrogenezdə skelet elementlərinin əmələ gəlməsinin pozulması birləşdirici toxumanın formalaşma proseslərində iştirak edən proteinləri kodlaşdıran genlərin mutasiyaları ilə əlaqəlidir. Belə ki, axondrogenezin 1-ci tipinin (Hyutson-Harris sindromu) səbəbi 17-ci xromosomda lokalizasiya olunmuş TRIP1 geninin strukturunun pozulmasıdır; bu gen tiroid hormonlarının beta-reseptorları və Holci kompleksi ilə assosiasiya olunan 210 zülalını kodlaşdırır. Bu tip autosom-resessiv yolla irsən ötürülür. Yəni sağlam-heteroziqot valideynlərdən axondrogenezli xəstə uşağın doğulma ehitmalı 25%-dir.  210 zülalının strukturunda mutasiya ilə əlaqəli meydana çıxmış defekt nəinki skeletin, həm də ürəyin, ağciyərlərin formalaşmasında çoxsaylı pozulmalara gətirib çıxarır; bunlar da uşağın doğumdan qısa müddət sonra ölümünə səbəb olur.

1-ci tip axondrogenez (Frakkaro sindromu) 5-ci xromosomda yerləşən SLC26A2 geninin mutasiyası ilə bağlıdır. O, birləşdirici toxumanın, xüsusən qığırdağın proteoqlikanlarının sulfonilləşməsində iştirak edən sulfat-ion zülal-transporterləri kodlaşdırır. Transporterin defekti nəticəsində bu prosesin pozulması qığırdaq toxumasında hücyerəarası matriksinin formalaşmasının ləngiməsinə gətirib çıxarır, həmçinin axondrogenezə səbəb olan endoxondrial sümüklərin yaranması dayanır. Neonatologiyada SLC26A2 geninin mutasiyası ilə əlaqəli başqa irsi displaziyalar mövcuddur. Bunlardan daha çox rastlananı atelogenezdir. Bu genin axondrogenezə gətirib çıxaran mutasiyası autosom-resessiv mexanizmlə irsən ötürülür.

2-ci tip axondrogenez (Langer-Saldino sindromu) bu qrupun daha çox rastlanan patologiyasıdır. O, 12-ci xromosomda yerləşən COL2A1 geninin mutasiyası ilə bağlıdır; həmin zülal 2-ci tip kollagenin alfa-1 sinif zülalını kodlaşdırır. Bu protein sümük və qığırdaq toxumasının struktur elementidir; buna görə də onun strukturundakı defekt normal skelet formalaşmasını mümkünsüz edir və axondrogenezə gətirib çıxarır. COL2A1 geninin mutasiyası autosom-resessiv mexanizmlə irsən ötürülə bilir, lakin 2-ci tip axondrogenezin inkişafında de novo spontan mutasiyalar daha böyük rol oynayır. Bu forma skelet displaziyalarının nisbətən yüngül forması hesab olunur və neonatoloqların müşahidələrinə əsasən axondrogenezin digər növləri ilə müqayisədə həyatın uzun sürməsi ilə xarakterizə olunur.

Аxondrogenezin təsnifatı

Hazırda axondrogenezin üç tipi ayırd edilir; bununla bərabər, birinci tip (Parenti-Frakkaro sindromu) 1a və 1b-ə ayrılır.

Axondrogenezin 1a tipi – 17-ci xromosomda lokalizasiya olunmuş TRIP1 geninin mutasiyası ilə əlaqəlidir; autosom-resessiv mexanizmlə irsən ötürülür. Bu xəstəlik qabırğaların sınıqları, bud sümüklərinin proksimal metafizlərinin tikanşəkilli çıxıntılarının olması və tez-tez daxili orqanların, başlıca olaraq ürək və ağciyərlərin inkişafdan qalması kimi xüsusiyyətlərə malikdir.

Axondrogenezin 1b tipi – 5-ci xromosomda lokalizasiya olunmuş SLC26A2 geninin mutasiyası ilə əlaqəlidir; autosom-resessiv mexanizmlə irsən ötürülür. Bu formada döş qəfəsinin tamlığı, bir qayda olaraq, saxlanır; rentgenoloji müayinə üsulu ilə bud sümüklərinin distal metafizlərində tikanşəkilli çıxıntılar aşkar olunur. Qığırdağın histoloji müayinəsində hüceyrəarası matriksin miqdarının azalması, kollagen liflərinin miqdarının çoxluğu təyin olunur.

Axondrogenezin 2-ci tipi – 12-ci xromosomda lokalizasiya olunmuş COL2A1geninin mutasiyası ilə əlaqəlidir; irsiyyət mexanizmi autosom-resessidir. Lakin spontan somatik mutasiyalar böyük rol oynayır. Xəstəliyin bu formasının rentgenoloji xüsusiyyətləri onurğanın və sakral sümüklərin ossifikasiyasının kəskin azalmasıdır.

Axondrogenezin 3 və 4-cü tiplərinin olması bu gün elmi mübahisə obyektidir. Həkim-genetiklər hələ ki bu patologiyalara səbəb olan yeni gen mutasiyalarının aşkarlanmasını təsdiqləməyiblər.

Аxondrogenezin simptomları

Axondrogenezin əsas təzahürləri tez-tez başqa anomaliyalarla müşayiət olunan, displaziya xarakterli ağır skelet patologiyalarıdır. Ətrafların qısalmasından onların tamamilə olmamasınadək inkişaf qüsuru müşahidə olunur. Axondrogenezli xəstələrin başı böyüyür, tez-tez hidrosefaliya, yastı üz, burun körpüsünün yastılanması müşahidə olunur. Qarın tez-tez köp, döş qəfəsi kiçik olur. Patologiya zamanı alt çənənin inkişafdan qalmasına – mikroqnatiyaya kifayət qədər tez-tez rastlanır. Döş qəfəsinin quruluşunun anormallığı, həmçinin ağciyər və ürək qüsurları (xüsusən 1a tipində) nəticəsində bir sıra hallarda xəstənin ölümünə səbəb olan tənəffüs və ürək çatışmazlığı meydana çıxır.

Başqa inkişaf qüsurları ilə yanaşı axondrogenez zamanı yumşaq və sərt damaq yarığı, qulaq qığırdaqlarının deformasiyası, buynuz qişanın bulanıqlaşması aşkar olunur. Uşaq sağ doğulduqda onun həyatı bir neçə saatdan bir neçə ayadək davam edir; letal sonlanma çoxsaylı inkişaf anomaliyaları nəticəsində baş verir.

Аxondrogenezin diaqnostikası

“Axondrogenez” diaqnozu pasientin aktual statusunun və rentgeneloji müayinənin dəyərləndirilməsi, irsi anamnez və qığırdağın histoloji quruluşunun öyrənilməsinə əsaslanır. Sümüklərin rengenoqrammasında borulu sümüklərin qısalması, onurğa sütunu, qabırğanın sümükləşməsinin pozulması aşkarlanır; tez-tez sonuncuların (xüsusən 1a tip axondrogenez zamanı) patoloji sınıqları  meydana çıxır. Çanaq və sakral sümüklərdə də ossifikasiyanın azalması müşahidə olunur. Axondrogenez zamanı bud sümüklərinin metafizlərində tikanşəkilli çıxıntılar aşkar olunur.

1a tipli axondrogenezdə qığırdağın histoloji müayinəsində hüceyrəarası matriksin saxlanması, vakuol şəkilli külli miqdarda xondrositlər təyin olunur. 1b tipində isə əksinə hüceyrəarası maddənin həcminin kəskin azalması, bununla bərabər, tez-tez xondrositləri sıx barama şəklində əhatə edən külli miqdarda kollagen liflər müşahidə olunur. 2-ci tip axondrogenez zamanı histoloji mənzərə kifayət qədər rəngarəng (matriksdə liflərin tamamilə olmamasından xəstəliyin 1b tipinə bənzər mənzərəyə qədər) ola bilər.

Axondrogenezin genetik müayinəsi mutasiyanın aşkarlanması məqsədilə COL2A1 və SLC26A2 genlərinin sekvenləşdirilməsi yolu ilə aparılır. SLC26A2 geninin sağlam heteroziqotlarda daşıyıcılığı da diaqnostika oluna bilər. İrsi anamnezin öyrənilməsi yalnız 1a və 1b tip axondrogenezdə təsdiqlənir; bu formalar autosom-resessiv mexanizmlə irsən ötürülür. Xəstəliyin 2-ci tipi əksər hallarda de novo mutasiya nəticəsində inkişaf edir; buna görə də analoji patologiyanın qohumlarda axtarılmasının əhəmiyyəti yoxdur. Həmçinin ultrasəs müayinə və genetik analizin (material amniosentez metodu ilə götürülür) köməyilə prenatal diaqnostika da mümkündür.

Аxondrogenezin müalicə və proqnozu

Axondrogenezin spesifik müalicəsi yoxdur, yalnız dəstəkləyici terapiya mümkündür. O, reanimasiya tədbirləri, xəstənin tənəffüsünün və qan dövranının dəstəklənməsi ilə həyata keçirilir. Proqnoz pisdir; uşaq sağ doğulubsa, onun həyatı bir neçə saatdan bir neçə ayadək davam edir. Ölüm əksər hallarda döş qəfəsinin quruluş anomaliyası nəticəsində tənəffüs çatışmazlığı və daxili orqanların qüsurlarının axondrogenezlə assosiasiyası nəticəəsində baş verir.